辽宁省老教授协会甲壳质研究会

王家琮    张学习  （沈阳110013）

 

摘要：甲壳质是一种从生物体内提纯的，具有明显生物活性的天然的多糖，其及系列衍生物被广泛地应用于癌瘤的治疗。本文结合相关文献，从甲壳质能够提高机体免疫力，遏制过氧物自由基、杀抑癌细胞、改变癌细胞生长环境、抑制癌细胞转移因子、辅助放化疗、增强生物疗法的效果、合成抗癌药物以及全面调节机体生理功能等诸多方面，简要地阐明了甲壳质抗癌的机理。

wang jia-zong   zhan gxue-xi

(shenyang liaoning china 110013)

Abstract: Chitosan is a kind of animopolysaccharide derived from "chitin" which is found in plankton and the exoskeltons of crustaceans. Chitosan and its derivants are generally used in the treatment of carcinoma. This study showed the anti-cancer mechanism of Chitosan in the following ways: improving the immunity, inhibiting the oxygen-free radical, killing and depressing the cancer cells, changing the environment where the cancer cells live, inhibiting cancer cell transfer factor, supplementing radio-chemical therapy and biological therapy, synthesizing anti-cancer medicines and regulating the physiologic functions.

key words:  chitin  chitosan   carcinoma

    甲壳质（CHITIN）是一种从生物体内提纯的，具有优异的理化特性和卓荦的生物活化性的，天然的聚N--乙酰--D--氨基葡萄糖。有的资料和言论场合，还把甲壳质和壳聚糖（CHITOSAN即脱乙酰基的甲壳质）及其衍生物通称为甲壳质。它的别名甚多。1811年法国学者Braconno发现甲壳质以来，相继经过几代科学家和学者们的潜心钻研已经形成一门科学。二十余年，全球性的研究发甲壳质的热潮一直未减，尤其是近些年来风靡世界，其在医疗保健方面的开发，表现的更为突出和活跃。

    早在二十世纪八十年代初，日本就将甲壳质用于癌瘤的治疗。日本国际健康研究所所长金子·今朝夫，在其著作《七种最佳抗癌食品》中，把甲壳质摆在灵芝、刺五加、螺旋藻、蜂胶、啤酒糟等之首。上海胸科医院廖美琳主任，把甲壳质列为三种抗癌细胞转移的物质之一。美国国家药物食品管理局（FDA）称甲壳质为"二十世纪人类发现的完全无毒的抗肿瘤新材质" ^[1]。

    甲壳质被广泛地应用于癌瘤的防治，这方面的理论颇多。下面结合有关资料，简要地叙述对甲壳质与癌瘤相关理论的肤浅认识：

    癌细胞是由正常细胞演变的，此过程称为演发或演变。正常细胞在致癌因素作用下，演变成癌细胞的大部分甚至全部的特性，此为起始阶段。这样的癌细胞在相当长的时间内不被人知的，保持着潜伏的稳定状态。以后在某些促癌因素作用下，癌细胞在数量上和恶性程度上都增加，此为演进阶段。起始阶段和演进阶段总称为癌瘤的演化过程。目前人们对癌瘤演化的认识，概括为两大派学说：

    （一）基因结构改变学说

    正常细胞发生恶变的核心问题，在于遗传物质DNA发生的结构变化，使正常细胞获得了新的遗传学特性，其新陈代谢、分裂繁殖、成熟分化能力都发生变化。这种变异后的细胞世代相传，形成自己特有的生长规律，最后发展到不受机体调控，与整个机体功能不协调，难以逆转的程度。

    （二）基因外癌变学说

    此学说的关键是正常细胞癌变不在于DNA的结构，而是基因表现上的失调，即它的转录和RNA的翻译过程发生了差错，使细胞分裂和分化失去调控。变化首先表现在细胞表面和细胞浆，然后才影响到细胞核内的基因。这种学说的观点即基因变化可能是癌变的结果而不是起因。这种认识说明了癌变的细胞在一定条件下是可以逆转的。

    免疫系指机体免疫系统"识别"和排除"非已"抗原物质的应答过程。

    免疫由免疫器官、免疫组织、免疫细胞和免疫因子组成。它分为非特异性免疫和特异性免疫。特异性免疫包括体液免疫和细胞免疫。免疫系统具有免疫防御、免疫平衡、免疫监视三种功能。免疫监视功能是机体对抗癌瘤的主要机制。免疫监视功能随时监视机体突变细胞的产生，并及时消除它们。如果这一功能失调或缺陷，突变细胞可演变成恶性肿瘤。因此说肿瘤是由变异细胞逃避了免疫监视机构而发展起来的。免疫系统发达的高等生物，免疫监视功能由细胞（如巨噬细胞、K细胞、NK细胞、LAK细胞、LICC细胞）为主体的T细胞来承担的。机体的其它免疫机能，对于增殖的癌细胞集团的生长和转移，也起到推迟和抑制作用。特异性免疫中的巨噬细胞，具有吞噬抗原物质（如细菌、病毒、寄生虫、花粉等）和向B细胞和T细胞传递信息的功能。B细胞合成分泌抗体和激活补体具有溶解抗原（如异种细胞）和吸引巨噬细胞作用，将再次进入机体的同一抗原消灭或排除。T细胞接到抗原信息后转化为淋巴母细胞，并分化繁殖大量的致敏淋巴细胞后。当相同抗原再次进入机体，与致敏细胞相遇后，致敏淋巴细胞释放出淋巴因子（如转移因子、干扰素、白细胞介素Ⅱ等），将抗原性异物清除、破坏、杀灭。K细胞（Killer Cells, 杀伤细胞，主要杀伤比微生物大的病原生物如寄生虫、恶性肿瘤细胞等）、NK细胞（Natural Killer Cells，不需要抗原致敏也不需要抗体参与的自然杀伤细胞）、LAK细胞（Lymhokine-actirated Killer cells, 能非特异性地对Tc、NK细胞不敏感的多种癌细胞起杀伤作用的淋巴因子激活的杀伤细胞、LICC细胞（不同于Tc、NK、LAK细胞），具有更广谱的抗瘤活性的淋巴因子诱导的细胞毒细胞Lymphokineinduced Lytotoxic cell. LICC）能识别癌细胞与正常细胞并仅杀死癌细胞。

    人体60～100兆个细胞每天在诱癌因素和促癌因素作用下，有10⁴ 个以内的细胞发生突变甚至癌变。机体正常情况下依靠其免疫系统将它们吞噬、杀灭掉。如果机体免疫能力低下或失调，癌变的细胞就会逐渐地发展到10⁸ 以下数，以时不管机体有否症状，在X光、B超、CT、磁共震等影像学上，不易被发现称为亚临床期。癌细胞总数达到10⁹以上时，在影像学上可能见到约1.0cm以上大小的病灶，再结合癌瘤标识物的化验，此时临床可能诊断出癌瘤。然后根据具体情况，采用相应的治疗措施。正如美国哈佛大学医学博士包格尔所说："人类80%的疾病都与机体免疫功能的退化和失调有关。"美国著名的营养免疫学专家陈昭妃甚至提出："人类99%的疾病都与免疫功能的失调有关。"因此，从这个意义来讲，抗癌也好、防癌也好、除癌也好、脱癌也好（即癌细胞转化为正常细胞）都要依靠机体的免疫功能。

    甲壳质防治癌瘤，引起医患和有志研究甲壳质者的极大兴趣和关注，成为甲壳质的热点。这方面国内外均有较多的文献报道。日本东北药科大学铃木教授试验证明：壳聚糖抑癌有效率93%，甲壳质抑癌有效率80%；江苏省三济药品研究所所长余有宁报告，壳聚糖抑癌有效率98% ^[2]。

    国内外甲壳质基础理论研究认为，甲壳质的抗癌机理：

    （一）甲壳质能够提高机体的免疫功能

    日本鸟取大学谷冈报告，高分子的壳聚糖可直接活化巨噬细胞。北京张澄波报告壳聚糖使巨噬细胞能够增强杀抑细菌、吞噬肿瘤细胞能力的同时，也增加精氨酸酶和酸性磷酸酶的活性。而后两者又与前二者相关。日本爱媛大学奥田拓道实验结果：壳聚糖浓度达64μg/ml时，NK细胞活性提高约4～5倍；壳聚糖浓度达96μg/ml时，LAK细胞十分活跃。1990年日本户仓实验发现甲壳质·壳聚糖活化巨噬细胞，同时发现寡糖可促进白细胞介素Ⅰ生成、白细胞介素Ⅱ诱导生成。说明甲壳质能增强细胞免疫和体液免疫^[3] 。北京联合大学应用文理学院保健食品功能测验中心魏涛等壳聚糖免疫调节功能研究报告称：壳聚糖实验组的巨细胞吞噬率、巨细胞吞噬指数、迟发过敏反应、NK细胞活性、血清溶血素分别高于对照组^[4] 。具体概数请看表1：

 

    自1999年始，日本政府学术界与产业界合作，应用高科技性微生物遗传基因工程，复制无数的特殊菌种(已公开者包括Paecilomyces sp.1菌株…等)。将原先分子量长达30万左右的几丁聚糖(纯度高达93.66%以上)之结构长链，在细菌分泌的关联酶之分解下，可将这种经过设定的几丁聚糖，口服后最适合人体吸收利用，所获得的特定性分子量各约1,000的六糖体：已----葡萄糖氨及已----乙酰葡萄糖氨这两种代谢产物之获成量最多、最完全，增强刺激体内免疫效能呈最高状态，相当接近抗癌用之几丁聚糖静脉注射剂的药用效价。后期投入研发的欧美系统业界,正是以此做为重点目标。

    侯春林等实验证明:壳聚糖能够明显地增强巨细胞的吞噬能力、促进PFC空斑形成细胞（即脾脏形成细胞plage-forming cell 简称PFC，是机体体液免疫功能的指标之（一）形成、增加脾脏指数，是一种良好的免疫促进剂^[5] 。

    （二）甲壳质杀抑癌细胞

    1984年日本铃木茂生报告，在含有1×10⁵癌细胞的溶液中，加入0.5mg/ml壳聚糖溶液，24小时后癌细胞全部死亡^[6] 。体外试验中发现壳聚糖对L1210白血病癌细胞具有选择性聚集作用、细胞质溶胀和细胞溶解作用 ^[7]。

    （三）甲壳质遏制氧自由基

    氧自由基是指带有一自由电子，在代谢过程中具有高度化学反应活性的一组基团。氧自由基有二重性。当机体处于电离辐射（如放疗）、疾病乏氧和能量（如ATP）下降过程中，都能生成氧自由基。它可损伤细胞膜、溶酶体膜、线粒体、细胞核中的DNA，使基因突发、多糖和透明质酸解聚、生物酶和蛋白质活性受抑、RNA被破坏。它与不饱和脂肪酸生成过氧化脂类（LPO），与蛋白质交联聚合形成脂褐素（LF）。氧自由基对机体的损伤，可造成炎症、休克、药物反应、心脏病、衰老、肿瘤等。为了防止体内过多氧自由基，人体能产生自由基消除剂。自由基消除剂分酶类（抗氧化酶）和非酶类（抗氧化剂）两种。前者包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等。后者包括维生素E、维生素C、β-胡萝卜素和还原型谷胱甘肽（GSH）等，金属硒和锰参与其中。

    解放军35医院何德庆壳聚糖清除自由基实验结果，实验组SOD活性高于对照组、LPO和LF均低于对照组。说明甲壳质能够提高抗氧化酶类、遏制氧自由基对机体的损伤 ^[8]。具体实验概数详见表Ⅱ：

    （四）甲壳质具有抑制和阻止癌细胞生长和转移作用

    1、上海胸科医院廖美琳主任在全国第六届肺癌学术会上报告，一类具有阻止癌瘤血管内皮细胞增生作用的，三种物质（甲壳质、肝素、多肽）的功能甲壳质都具备。阻止癌瘤组织血管内皮细胞的新生，就是抑制了癌瘤的生长和转移^[9] 。

    2、日本北海道大学医学部免疫科学研究所东市郎教授，观察到壳聚糖具有和血管内皮表面粘附分子（称接著分子）附着的特性，可封锁肿瘤细胞对血管内皮细胞的粘附和移动，起到抑制和预防肿瘤的转移作用^[10] 。

    3、江苏省三济药品研究所所长余有宁报告中提到，国外研究甲壳质基础理论认为，甲壳质抑制癌瘤生长和转移与下列因素相关：

    （1）正常细胞具有接触抑制增长运动作用，而肿瘤这种作用一旦丧失则相同面积内的细胞数可升高10倍。甲壳质能抑制癌细胞这种作用^[11] 。

    （2）甲壳质能抑制实体瘤组织中水解蛋白的活性 ^[12]。

    （3）甲壳质能抑制实体癌组织中，称为转化因子的类增生刺激性物质（MSA）^[13] 。

    （4）甲壳质能使环磷酸鸟甘（CGMP）下降、环磷酸腺苷（CAMP）上升。该二物质有细胞升降的“阴阳学说”之称^[14] 。

    （5）甲壳质能封闭癌细胞特异性表面抗原（糖蛋白和糖脂），改变原有通透性，抑制癌的增长^[15] 。

    （6）甲壳质作用于癌细胞凝血和纤溶系统影响癌细胞游离和定着^[16] 。

    （7）甲壳质能抑制癌游走因子（游走因子a、b，其分子量分别为8万、1.4万），从而抑制癌细胞的转移运动^[17] 。

    （8）甲壳质能清除癌细胞分泌的毒性物质。该物质为8个氨基酸组成的肽，可使癌灶周围组织和血管坏死，发生癌的浸润和转移。因此有人说8个分子的壳聚糖寡糖（分子量约2000左右）抑癌力最强 ^[18]。

    （9）甲壳质能抑制血管增生素。癌血管增生素（TAF，分子量10万）不存在于正常组织中，它能让癌血管增殖使癌生长。甲壳质抑制TAF，也就抑制了癌的增长 ^[19]。

    4、甲壳质的肝素作用

    甲壳质能阻碍癌细胞对周围组织细胞外基质蛋白酶（Ⅳ型胶原蛋白分解酶、肝素酶）的分解 ^[20]。

    （五）甲壳质能抑制癌细胞“毒性激素L”

    癌细胞增殖的同时，释放出几十种有毒的物质，其中毒性最强的"毒性激素L"，能够作用于大脑的饥饿中枢，使患者食欲减低，造成缺铁性贫血、营养不良、抵抗力下降。这种病理环不截断就容易产生恶性循环。甲壳质具有抑制这种毒素的作用 ^[21]。

    （六）甲壳质的“缩瘤”作用

    甲壳质能非毒性抑制糖酵解。癌细胞的特征是以提高糖酵解为能量来源的。因此抑制糖酵解就是抑制癌瘤的能量来源，使癌细胞变性坏死^[22] 。

    （七）甲壳质改善机体内环境

    甲壳质能使体液偏碱性并改变癌灶周围PH值（癌灶周围PH值6.85～6.95）乏氧状态。这二点在抗癌治疗上具有重要意义^[23] 。

    （八）甲壳质提高生物疗法效果

    随着细胞生物学、分子生物学和生物工程技术的进步，发展起来的生物疗法（包括抗癌细胞因子疗法，如干扰素、白细胞介素Ⅱ的应用；免疫活细胞继承性输入疗法；单克隆抗体及其关联物--生物导弹疗法；主动免疫--癌苗疗法；抗癌基因--基因工程），已经成为病人抗癌的生力军。

    1994年，Otterlei发现壳聚糖衍生物能诱导人类单核细胞产生TNF-γ（称肿瘤坏死因子中的恶液质因子），能抑制肿瘤细胞和内皮细胞的再生。把甲壳质加入生长因子基质聚合物中，甲壳质不仅具有促进生长因子的合成、抑制成纤维细胞生长和加速上皮细胞的生长等生物活性，而且还能作为生长因子的缓释载体，保持生长因子的有效浓度（这是生长因子发挥作用的关键），与生长因子发挥明显的协同作用^[24]。

    （九）甲壳质辅助常规疗法抗癌

    辽宁省肿瘤医院赵朝晨主任医师报告，用甲壳质辅助放化疗45例对照组25例观察结果：有效率分别为71.1%和56%；血常规正常保持率分别为81.2%和52%；血T淋巴细胞亚群正常保持率分别为82.6%和50%；肝肾功能正常保持率分别为96.9%和91.3%；放化疗中断率分别为9.4%和28%^[25]。天津温玉麟等报告曾用壳聚糖每天口服0.5克，连续六个月治疗白血病，使白细胞由11400降至6800，异常淋巴细胞由50%降至12%、血细胞计数T4/T8比由24.5降至4.3^[26]。沈阳协合血液病中医院院长那红生在用消白丹治疗白血病时，加用甲壳质使有效率由原来的72%提高到98%，并使1例M5型白血病的幼稚细胞由98%下降到零。上述说明甲壳质在专科抗癌中，具有良好的单独治疗和辅助治疗作用。

    （十）甲壳质的抗肿瘤药物作用

    甲壳质具有抗肿瘤药物作用，已成为不争的事实。这一点亦被甲壳质的实际应用效果所证明。单纯的甲壳质制品除了品牌繁多的甲壳质·壳聚糖保健食品外，还有价格昂贵的日本生产的，专门抑制癌细胞转移的，纯度为99.8% Chitosan静脉注射剂。壳质与抗癌药物伍用或复方制剂，抑制癌瘤的协同效果更明显，同时还减轻了抗癌药物的毒副作用。如壳聚糖5-氟脲嘧啶、顺铂壳聚糖微球、盐酸阿霉素及睾酮缓释剂、壳聚糖灵芝胶囊等。其中的壳聚糖顺铂制剂，具有栓塞效果和靶向特性^[27]。其实甲壳质就是抗癌药物氯脲霉素、阿糖胞苷的前体。

    （十一）甲壳质衍生物在靶向抗肿瘤药物中的应用

    水溶性甲壳质衍生物是一类的靶向载体材料^[31] ，靶向载体能将抗肿瘤药物选择性地分布于癌变部位，降低对正常组织的毒性，提高药物的疗效，当前成为研究抗肿瘤药物领域的热点。

    Ouchi T等人^[32] 将5-氟尿嘧啶与甲壳质衍生物桥合成了四类偶联物，实验证实偶联物能降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，并明显延长了药物作用持续时间。

    Sato M等人^[33] 相继报道了丝裂霉素（MMC）和丁二酰壳聚糖及乙二醇壳聚糖的水溶性偶联物在体内的药物释放性质和抗肿瘤特征，发现两种偶联物都有抗癌活性，且都比丝裂霉素作用持久，乙二醇壳聚糖为载体的偶联物几乎没有活性，而丁二酰壳聚糖为载体的偶联物活性却极强，采用癌组织内给药，丝裂霉素和两种偶联物都显示了抑制肿瘤细胞增长的趋势。

    Mitra S等人^[34] 用壳聚糖为载体材料制备阿霉素-右旋糖苷共联物的纳米球，该纳米球有利于提高药物的渗透性和滞留性效应，不仅能降低药物的毒副作用，增加药物的抗肿瘤疗效，而且对肿瘤细胞有着明显的靶向性，能有效地蓄积于肿瘤组织，并在肿瘤组织中达到逐步缓慢释放的效果。

    甲壳质衍生物可以说是一类理想的抗肿瘤药物的靶向载体材料，它能将抗肿瘤药物选择性地分布于体内肿瘤部位，降低抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用，并使到达肿瘤中的药物浓度增加，延长药物作用时间，从而提高抗肿瘤药物的利用率。

    （一）甲壳质产品的选择和用法

    在选择甲壳质产品时，应注意的事项：

    首先产品必须符合国际GMP通用标准，执行我国Q/ZGSH55-1998标准。其次，具体实际选择产品时，还要注意脱乙酰度、衍生物、分子量和配比^[28]。应选择脱乙酰度高（大于85%）、分子量处于生物活性最佳分子段，并要做到科学配比。抗癌用的甲壳质分子量，应选择经溶菌酶（Lysozyme）、壳聚糖酶（Kitonase）、卵磷脂分解后，大部处于6～8个分子的寡糖，即分子量在5000～15000之间最好水溶性的壳寡糖。

    服用壳聚糖产品时，须用牛奶或豆浆或蛋汤或卵磷脂送下，尽量多饮水、多食新鲜蔬果。如能同时服用维生素类灵芝等药物疗效更佳。

    （二）注意调整反应

    使用甲壳质后有少部分人，可能出现多尿、多便、多汗、多眼汁、多分泌物等排泄反应；可能出现困倦多眠、疲乏无力、精神不振等迟缓反应；可能出现皮疹、发烧、疼痛、周身不适等敏感反应，此系甲壳对机体进行的调整及调整后的适应过程。这些反应因受用者体质、病情、用药量、伍用的药物和方法等不同而千变万化。应该强调的是，在使甲壳质的过程中，不应绝对地排除有变态反应之可能。免疫学中说的清楚“大多多糖是半抗原”，加之使用过程中有各个环节，因此对于好转反应要仔细观察认真处理。一般反应者为数不多且大部反应轻微可以耐受，2～3天反应症状自行消除，无需特殊处置。如反应稍明显时，适当减量或停药，待反应好转后再继续以递增法服用。机体反应严重时，应请医生处理。个别人有可能多次地出现反应。

    （三）甲壳质与其它药物和疗法伍用

    甲壳质可以同其它药物和疗法伍用，并且还会取得相补相乘的医疗保健效果。关键是应该分清病情的轻重缓急择期妥善使用，以取得事半功倍的效益。如果甲壳质与矿物质制剂或脂溶性药物兼用的话，最好间隔半个小时分别服用。

    （四）充分利用甲壳质的生物活性

    甲壳质除了上述作用外，还具有杀抑病原微生物、提高机体生物酶活性、调整肠道菌种平衡、增强机体组织的自愈力、保护肝肾功能、调节神经系统韵律和内分泌以及改善心血管疾病症状等全面调节机体的生理功能。这些无疑都有利于癌瘤病人全身综合疗法的，而且甲壳质的这种多功能、全方位的特性，已经引起全球科学家们的瞩目，受到商企界的关注和医患的青睐。

 

(略)